چکیده:

بهبود زخم های پوستی و همینطور کندشدن روند پیری پوست، از چالش هایی هستند که همواره مورد مطالعه متخصصین بوده و به شدت روی کیفیت زندگی انسان ها نیز تاثرگذار است. در حال حاضر مطالعات فراوانی در خصوص سلول های بنیادی مزانشیمی و ویزیکول های مشتق شده از آنها و تاثیرشان در روند ترمیم زخم و به تاخیر انداختن پیر پوستی، صورت گرفته است. استفاده از اگزوزوم های مشتق شده از سلول های بنیادی به عنوان یک درمان بدون سلول شناخته میشود که میتواند ایمن تر و تاثیرگذار تر از درمان های سلولی در چالش های پوستی نقش داشته باشد . این روش به کمک بازسازی عروق و اعصاب و همینطور تحریک فیبروبلاست ها و فاکتورهای رشد و کاهش استرس اکسیداتیو و گونه های آزاد اکسیژنی به بهبود بافت پوست کمک میکند . براساس تحقیقات انجام شده ترکیب روش های میکرونیدلینگ و لیزرهای درمانی با اگزوزوم های مشتق شده از سلول های بنیادی نسبت به استفاده تنها از میکرونیدلینگ و لیزر تاثیر بیشتری بر روند درمان دارد. نکته مهم آن است که این روش نیز محدودیت هایی به همراه دارد و برای تمامی افراد قابل استفاده نیست. از سویی دیگر استفاده از اگزوزوم ها به صورت تزریقی هنوز مورد تائید قرار نگرفته است . با توجه به اینکه هزینه استخراج و تولید اگزوزوم های انسانی که از سلول های مزانشیمی بافت های مختلف همچون بند ناف ، مغز استخوان ، چربی ، پوست و… بدست می آید و همینطور کاربردهای بالینی آن، بسیار زیاد می باشد؛ رویکرد جایگزینی سلول های بنیادی گیاهی و جانورانی بجای انسانی در محصولات آرایشی و بهداشتی ، روشی است که هزینه های کمتر داشته و امروزه بسیار مورد بررسی قرار گرفته است.

کلمات کلیدی : سلول های بنیادی مزانشیمی، اگزوزوم، ترمیم زخم ، بازسازی و جوانسازی پوست، اسکین درما

1. مقدمه

پوست بزرگترین اندام بدن است که نقش حفاظتی مهمی را برعهده دارد، علاوه بر این در حفظ هموستاز فیزیلوژیکی ، تنظیم دمای بدن، ایمنی نیز تاثیرگذار است. این اندام ممکن است در طول زمان با مشکلات مختلفی از جمله جراحت و یا پیری مواجه شود که تا کنون روش های مختلفی برای بهبود کیفیت پوست در مقابل این مشکلات ارائه شده است. پیری پوست، عارضه ای است که بواسطه عوامل داخلی و خارجی مختلفی میتواند ایجاد و یا تشدید شود . یکی از موثرترین عوامل تاثیرگذار بر روند پیری پوست نور خوشید و اشعه UV است .  توانایی بازسازی و نوسازی پوست توسط سلول های بنیادی موجود در پوست حفظ میشود و از این طریق می توانند باعث برقراری تعال در چرخش سلولی در طول هموستاز پوست و روند ترمیم به هنگام آسیب ، شوند [1].  با رشد علم پوست و مطالعات اخیر مشخص شده است که بین بازسازی و نوسازی سلول های پوستی و سلول های بنیادی میتواند رابطه مستقیمی باشد و از آنها برای تسریع روند بهبود زخم و یا کند شدن روند پیری پوست استفاده کرد. در واقع آنها میتوانند بازسازی پوست پس از صدمات و آسیب های ناشی از روند پیری و یا عوامل بیرونی مثل اشعه UV ، را تقویت کنند [2]. در این بین اگزوزوم های مشتق شده از سلول های بنیادی مزانشیمی نیز تاثیر فوق العاده ای در سلامت پوست دارند. اگزوزوم ها ویزیکول هایی با اندازه نانو هستند که در ارتباطات بین سلولی فعالیت دارند و به راحتی میتوانند مواد فعال زیستی ،  لیپیدها ، پروئتین ها و سایر محتویاتشان را به سلول گیرنده منتقل کنند. از آنجایی که اگزوزوم های مشتق شده از سلول های بنیادی حاوی غلظت بالایی از فاکتورهای رشد هستند، می توانند  اثرات ضدپیری در سلول های فیبروبلاست و تحریک سنتز کلاژن را به همراه داشته باشند [3]. در این مطالعه به بررسی مکانیزم اثر سلول های بنیادی مزانشیمی و اگزوزوم های مشتق شده از آنها بر روند نوسازی و بازسازی سلول های پوستی و روش های بالینی استفاده از آنها و همینطور محدودیت ها و البته جایگزینی سلول های بنیادی گیاهی و جانوری بجای انسانی خواهیم پرداخت. 

2. ساختار پوست

پوست انسان بعنوان بزرگترین عضو بدن و اولین سد دفاعی ، از لایه های مختلف تشکیل شده است. هر لایه دارای عملکرد و ساختار منحصر به فرد خود می باشد که در ارتباط با یکدیگر عمل کرده و باعث محافظت از اندام های داخلی بدن میشوند [4]. بیرونی ترین لایه اپیدرم است که زیرلایه های مختلفی تشکیل شده، درونی ترین لایه آن بازال، که محل تولید سلول های ملانوسیت و کراتینوسیت است . سلول های ملانوسیت ملانین تولید شده خود را  از طریق دندریت هایشان به کراتینوسیت ها منتقل میکنند و این سلول های کراتینوسیت هستند که در طی لایه های مختلف تمایز پیدا کرده و در نهایت به سلول های کورنئوسیت تبدیل شده و ریزش پیدا کرده و با سلول های جدید جایگزین میشوند. لایه بعدی خاردار است که در این لایه سلول های ایمنی لانگرهانس قرار گرفته که مسئول حفاظت بدن در مقابل عوامل بیگانه هستند [2]. 

در لایه گرانولوزوم تشکیل NMF ها را داریم. لایه چهارم، لایه شفاف است که در برخی از اعضای بدن مثل کف دست و پاها دیده میشود و خارجی ترین لایه ، لایه شاخی است. اصلی ترین سلول های این لایه کورنئوسیت ها هستند که به لحاظ بیولوژیکی مرده محسوب میشوند ولی به لحاظ بیوشیمیایی دارای NMF بوده و نقش مهمی در سلامت پوست ایفا میکنند. در واقع این لایه پوست را در برابر آسیب های محیطی و استرس محافظت میکند و همینطور نفوذ مواد شیمیایی را به درون پوست محدود می کند. [5]

بین لایه اپیدرم و دومین لایه پوست یعنی درم، غشایی قرار گرفته که تحت عنوان اتصال درم-اپیدرم شناخته می شود و شامل کراتینوسیت ها، فیبروبلاست ها ، کلاژن نوع IV و پروتئوگلیکان ها می باشد و وظیفه آن فراهم کردن بافت پشتیبان و مستحکم و داربست است که به چسبنگی به لایه های زیرین نیز کمک میکند. علاوه بر این به ترمیم و بهبود بافت نیز کمک میکند. [6]

   درم دومین لایه پوست است که ضخامتی بین 2 تا 4 میلی متر دارد و از دو بخش پاپیلاری و رتیکولار تشکیل شده است. بخش پاپیلاری که دارای شبکه مویرگی است و مسئول تامین اکسیژن و تغذیه رسانی به اپیدرم می باشد و دارای سلول های فیبروبلاست است که وظیفه تولید کلاژن و الاستین و همینطور ماتریکس خارج سلولی که بر پایه گلیکوزآمینو گلیکان است، را بر عهده داشته و سبب ایجاد استحکام و الاستیسیته پوست می شود . درم مشبک (رتیکولر) دارای ضخامت بیشتری نسبت به پاپیلاری است و ماده زمینه آن گلیکوزآمینو گلیکان بوده که 80% آن را هیالورونیک اسید تشکیل میدهد و موجب رطوب رسانی به پوست میشود. در این لایه غدد سباسه، فولیکول مو و غدد عرق نیز قرار دارند.

درونی ترین لایه پوست هیپدروم است که تحت عنوان بافت سلولی زیرجلدی نیز شناخته می شود عمدتا از تعداد زیادی سلول چربی و البته عروق خونی [4] تشکیل شده و مشابه با ضربه گیر عمل میکند. از وظایف اصلی آن محافظت از اندام های داخلی، تولید گرما و انرژی است و همینطور باعث لغزش راحتتر پوست روی اندام ها می شود.

سلول های بنیادی مزانشیمی

سلول های بنیادی مزانشیمی (MSCs) برای اولین بار در مغز استخوان توسط کوهنهایم در سال 1867 مشاهده شد، که کشف کرد که این سلول ها می توانند منبع فیبروبلاست های دخیل در ترمیم زخم باشند اصطلاح “سلول های بنیادی مزانشیمی” توسط کاپلان در سال 1991، پس از مطالعات وی با تحقیقات مغز استخوان انسان ارائه شد . از آن زمان، به دلیل جداسازی آسان، گسترش و چند پتانسیل بودن، سلول های بنیادی مزانشیمی به سرعت به عنوان یک عامل درمانی امیدوارکننده برای پزشکی احیاکننده رایج شده اند . [7] سلول های بنیادی مزانشیمی را میتواند از بافت های مختلف بدست آورد که بر این اساس دارای عملکردهای بیولوژیکی مختلفی از جمله ترمیم بافت، خواص ضد التهابی ، سرکوب سیستم ایمنی و محافظت عصبی خواهند داشت. این سلول ها را به راحتی میتوان از بافت هایی همچون چربی، مغز استخوان، بند ناف، مایع آمنیوتیک و جفت بدست آورد. مطالعات گذشته نشان داده است که این سلول ها میتوانند در بازسازی و نوسازی سلول های پوستی نقش موثری داشته باشند و این فرایند را به کمک تعدیل پاسخ های التهابی ، تسهیل تشکیل بافت ها ، ترویج تکثیر و مهاجرت سلولی و البته مهار مرگ سلولی انجام می دهد. علاوه بر این ، سلول های بنیادی مزانشیمی دارای ظرفیت بالقوه ای برای تولید اگزوزوم هستند که نسبت به سلول های بنیادی ایمنی بالاتری را در درمان ارائه میدهند. [8]

اگزوزوم های مشتق شده از سلول های بنیادی مزاشیمی 

اگزوزوم ویزیکولهایی در اندازه نانو هستند که بین 30 تا 200 نانومتر قطر دارند و حاوی مقدار زیادی از انواع پروتئین، لیپید و مواد ژنتیکی همچون mRNA و miRNA هستند. اگزوزوم ها توسط سلولها آزاد میشوند و میتوانند در جریان خون گردش کنند . [9] آن ها می توانند به راحتی از طریق اندوسیتوز ، محتویاتشان را به درون سلول گیرنده منتقل کنند به همین دلیل برای انتقال دارو یا ژن روشی امیدوارکننده هستند. [3] در واقع اگزوزوم ها بعنوان پیام رسان عمل میکنند و مولکول های زیستی را حمل می کنند . این مولکول ها بطور انتخابی توسط گیرنده ها جذب شده تا بر فرایندهای مختلف سلولی مثل بیان ژن، سیگنال دهی سلول به سلول ، پاسخ های ایمنی و ترمیم بافت اثر بگذارند. [10]  درمان به کمک اگزوزوم ها یک روشی بدون سلول (cell-free ) شناخته میشود که با خطرات کمتری همچون تومورزایی و کاهش پتانسیل تمایزهای سلولی کنترل نشده و تکثیرای سلولی و البته تنظیم بیان ژنی نسبت به روشهای درمانی سلولهای بنیادی همراه است. [9, 3] با توجه به پتانسیل های اگزوزوم ، استفاده از این روش تاثیر قابل توجهی در سلامت پوست می تواند داشته باشد و امروزه از اگزوزوم ها برای پیشگیری از پیری و کاهش چین و چروک های پوستی، بهبود بافت و آبرسانی پوست و البته افزایش استحکام و الاستیسیته و کاهش التهاب و آسیب های ناشی از نور خورشید استفاده میشود. همچنین اگزوزوم ها برای ترمیم بافت پوست و درمان بیماری های پوستی همانند لوپوس، پسوریازیس ، درماتیت آتوپیک،ویتیلیگو و رشد و تقویت مو نیز استفاده شده اند. [9]شکل 2 برخی منابع سلول های بنیادی مزانشیمی و فاکتورهای تشکیل دهنده اگزوزوم ها را نشان میدهد.

کاربرد سلول های بنیادی مزانشیمی در بازسازی پوست

ترمیم زخم

انواع زخم را براساس زمان و روند بهبود آن میتوان به دو دسته حاد و مزمن تقسیم بندی کرد. برای ترمیم زخم نیاز هست که مکانیسم های سلولی مختلف از جمله سیتوکین ها، فاکتور نکروز تومور و در ادامه فاکتورهای رشد مانند رشد فیبروبلاست و سلول های اندوتلیال درگیر شوند. [10]  بطور کلی ترمیم زخم دارای 3 مرحله می باشد. مرحله 1 ( التهاب ) : با مهاجرت سلول های التهابی و بنیادی به محل زخم شروع میشود. مرحله 2 (تکثیر و دانه بندی ) : ترشح فاکتورهای رشد و مهاجرت سلول های اندوتلیال، کراتینوسیت ها و فیبرو بلاست ها جهت شروع تولید و ترمیم ماتریکس خارج سلولی ، مرحله 3 ( اپیتالیال سازی) : مرحله نهایی فرایند بهبود زخم است که باعث سنتز و ساماندهی پروتئین های کلاژن و الاستین شده و در نهایت باعث بهبود بافت پوست میشود. [2] در واقع این سلول ها به محل زخم مهاجرت کرده ، التهاب را کاهش میدهند، تکثیرو تمایز فیبروبلاست ها ، سلولهای اپیدرم و اندوتلیال را افزایش میدهند.

فاز التهابی روند ترمیم زخم لازم است ، چرا که باعث جذب سلول های ایمنی برای کاهش عوامل بیماری زا میشود. با این حال التهاب مزمن خود میتواند روند ترمیم را به تعویق بیندازد. سلول های بنیادی مزانشیمی به روش های مختلف میتوانند این پاسخ التهابی را مهار کنند. مطالعات نشان میدهند که سلول های بنیادی مزانشیمی از طریق مدلاسیون ( تعدیل) پلاریزاسیون ماکروفاژها یا بیان سیتوکین های ضدالتهابی توانایی مهار التهاب را دارند.

در مرحله تکثیر، ماکروفاژها فاکتورهای رشد اپیدرمی را برای تحریک و تکثیر کراتینوسیت ها آزاد میکنند و از طرفی با تحریک فیبروبلاست موجب سنتز کلاژن و الاستین میشوند. درکنار بهبود زخم و ترمیم بافت پوست ، بازیابی عملکردی عصبی نیز بسیار اهمیت دارد که سلول های بنیادی مزانشیمی توانایی ترویج بازسازی نورون ها را نیز دارند و میتوانند بازسازی عصب را تقویت کنند.

ژانگ و همکارانش نشان دادند که اگزوزوم های مشتق شده از سلول های بنیادی مزانشیمی که از بافت چربی بدست می آید، میتواند موجب تکثیر و مهاجرت فیبروبلاست ها و بهینه سازی رسوب کلاژن شده و  روند ترمیم زخم را بهبود بخشد [11] . اگزوزوم ها دارای این توانایی هستند که سیتوکین های پیش التهابی را مهار کرده تا اثرات ضدالتهابی و بازسازی ماتریکس خارج سلولی تقویت شوند. [12] همانطور که گفته شد اگزوزوم ها ارتباطات بین سلولی را تقویت میکنند و از طریق miRNA هایی که دارند فعالیت های ژنی سلول های اطراف زخم را تنظیم میکنند. این امر موجب رگ زایی و افزایش گردش خون در اطراف زخم شده و نهایت مواد مغذی و اکسیژن بیشتری به محل خواهد رسید که روند بهبود زخم را تسریع میبخشد. [9] 

از طرفی تحقیقات نشان داده اند که سلول های بنیادی مشتق از چربی و اگزوزوم های آنها با کاهش التهاب و سنتز ماتریکس خارج سلولی و فاکتورهای رشد، نقش بالایی در بهبود ناهنجاری های پوستی که منجر به زخم میشوند مثل آکنه و آلوپسی ، دارند. 

جراحت سوختگی

سوختگی بسته به شدت آن بین درجات 1 تا 3 تقسیم بندی میشود و میزان بهبودی آن بستگی به شدت سوختگی دارد و یک سوختگی سطحی حداقل 2 هفته زمان برای ترمیم و بازسازی نیاز دارد. [7] بسیاری از مطالعات نشان داده اند که سلول های بنیادی مزانشیمی میتوانند در بهبود این نوع زخم ها از طریق بستن زخم، افزایش رگ زایی و به حداقل رساندن جای زخم، نیز موثر باشند.

کاربرد سلول های بنیادی مزانشیمی در جوانسازی پوست 

از حدود 25 سالگی اولین نشانه های پیری پوست ظهور میکند. پیری یک فرایند طبیعی برای پوست است که توسط عوامل درونی و بیرونی ایجاد میشود و از نشانه های رایج آن ایجاد چروک، کاهش حجم، کاهش تراکم  انعطاف پذیری پوست می باشد. با وجودی که پیری در اثر تغییرات ساختاری توسط پروتئین ها، گلیکوز امینوگلیکان ، آب و لیپید ایجاد میشود [2] ولی  پیری پوست در هر سه لایه پوست شامل اپیدرم، درم و هیپودرم رخ میدهد. با افزایش سن میزان رادیکال های آزاد در بدن نیز افزایش می یابد و از طرفی فعالیت ماتریکس متالوپروتئاز (MMPs)که باعث تخریب کلاژن و الاستین می شود نیز افزایش می یابد. در کنار این موارد اشعه فرابنفش خورشید نیز خود باعث پیری پوست میشود. [14] از آنجایی که با افزایش سن تعداد ماست سل و فیبروبلاست ها رو به کاهش است ، پس میزان تولید کلاژن و الاستین و هیالورونیک اسید نیز کاهش می یابد. علاوه بر این سطح گلیکوپروتئین که از ترکیبات اصلی ماتریکس خارج سلولی هستند نیز رو به کاهش است. بنابراین بطور متوسط در طول هر دهه از زندگی انسان ضخامت لایه اپیدرم بطور متوسط حدود 6.4% کاهش می یابد. [2]

همانطور که اشاره شد اشعه فرابنفش نقش اساسی در پیری پوست دارد . این اشعه دارای سه طیف است که UVC آن توسط اوزون جذب شده و به پوست نمیرسد ولی UVB و UVA به شدت پوست را تحت تاثیر قرار میدهند . UVB عمدتا اپیدرم را هدف قرار میدهد و تا حدودی میتواند باعث افزایش ماتریکس متالوپروتئاز (MMPs ) شود ولی UVA نفوذ بیشتری داشته و مستقیما بر فعالیت فیبروبلاست ها تاثیر میگذارد ، علاوه بر این میتواند باعث آسیب های ماکرومولکولی و البته حذف DNA میتوکندری شود. [8]

ضد پیری  به کمک سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق از بافت چربی 

سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق شده از بافت چربی بدلیل توانایی در ترشح چندین فاکتور رشد لازم برای بازسازی پوست بسیار مورد توجه قرار گرفته اند [2]  .این سلول ها باعث افزایش فیبرهای الاستیک در لایه سطحی درم شده و موجب تقویت شبکه های کلاژنی و فیبرهای مشبک میشود. همچنین این سلول ها میتوانند در بازسازی اجزای ماتریکس الاستیک پوست از جمله الاستین موثر واقع شوند. [7] 

از کاربردهای دیگر این سلول ها در پیشگیری از روند پیری متد “بدون سلول” (free-cell) است. در این روش از ویزیکول های خارج سلولی سلول های مزانشیمی مشتق شده از بافت چربی استفاده میشود که دارای پتانسیل ضد پیری ناشی از نور (photoaging) هستند که باعث افزایش تکثیر سلول های 

اپیدرمی و همچنین کاهش چین و چروک می شود. همچنین میتواند بطور موثر از آسیب DNA سلولی از طریق کاهش تولید گونه های فعال اکسیژن (ROS ) جلوگیری نماید و البته فعالیت MMPs را کاهش دهد در نتیجه تخریب کلاژن نیز کمتر اتفاق می افتد. همچنین نتایج آزمایشات in vitro نشان داده است که فعالیت فیبروبلاست ها نیز افزایش می یابد.  [3] در واقع اگزوزوم های مشتق شده از سلول بنیادی چربی و همینطور اگزوزوم های مشتق شده از سلول بنیادی مغز استخوان میتوانند باعث کاهش فعالیت فاکتور نکروز تومور آلفا (TNFα)  و کاهش تولید ROS و همینطور افزایش فاکتور رشد TGFβ و تولید پروکلاژن I شوند که در نهایت موجب افزایش سنتز کلاژن در پوست میشود. [9]

ضد پیری  به کمک سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق از مغر استخوان 

 دی-گالاکتوز یک قند مونوساکارید است که باعث اختلال در عملکرد میتوکندری سلول و استرس اکسیداتیو میشود. استفاده از سلول های بنیادی مشتق شده از مغز استخوان بطور قابل توجهی میتوانند استرس اکسیداتیو ناشی از پیری را در پوست کاهش دهند و از آنجایی که این سلول ها توانایی تقویت پاسخ های آنتی اکسیدانی را داشته و استرس اکسیداتیو را کاهش میدهند میتوانند در بهبود ناهنجاری های بافتی پوست ناشی از دی -گالاکتوز نیز موثر باشند و ممکن است در جوانسازی پوست نیز عملکرد مثبتی داشته باشند. [15] اگزوزوم آنها نیز حاوی مولکول های زیستی فعال همانند فاکتورهای رشد، سیتوکین ها و miRNA هستند که در بازسازی و ترمیم پوست اثرگذارند. همچنین اگزوزوم های این سلول ها توانایی کاهش فعالیت MMP-1 و MMP-3 و افزایش تولید کلاژن نوع I  را دارند. 

ضد پیری  به کمک سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق از بند ناف

سلول های بنیادی بند ناف انسان ، سلول های بنیادی هستند که از قسمت های مختلف بند ناف گرفته میشوند. از توانایی این سلول ها می توان به خودنوسازی و تمایز به انواع سلول های بدن مانند استئوبلاست، سلول های چربی و … اشاره کرد. از دیگر خواص این سلول ها ، خاصیت تعدیل کنندگی ایمنی، ضدالتهابی و انتی اکسیداتیو می باشد. در مطالعات اخیر ، محققان به طور خاص بر نقش پروتئین های اگزوزوم های این سلول ها تمرکز داشته اند و نشان دادند که می توانند به طور موثری  از سلول های پوستی در برابر آسیب های ناشی از نور خورشید و اشعه فرابنفش محافظت نماید. این محافظت از طریق افزایش بیان کلاژن نوع I و کاهش فعالیت ماتریکس متالوپروتئاز در سلول های پوستی در حال اسیب با نور خوشید انجام میدهد [3]

نقش اگزوزم های در تنظیم رنگدانه های پوستی

مطالعات اخیر نشان میدهند که اگزوزوم ها قادر به تحریک سنتز ملانین و افزایش رنگدانه های پوست هستند. [16] در واقع اگزوزوم ها بر فعالیت آنزیم تیروزیناز که فاکتورهای مهم در روند تولید ملانین هستند تاثیر میگذارد .  تحقیقات نشان میدهند که اگزوزوم های مشتق شده از کراتینوسیت ، قادر هستند پیش سازهای ملانوسیت را فعال کنند و باعث تمایز آنها به ملانوسیت بالغ می شوند. از طرفی اگزوزوم ها میتوانند به مهاجرت ملانوسیت ها از منطقه ای از پوست به منطقه ای دیگر که نیازمند رنگدانه است، کمک کنند. در واقع این ویزیکول ها می توانند بیان و فعالیت ژن های مرتبط با رنگدانه های پوست کمک کنند و از انجایی که بر ارتباطات بین سلولی تاثیرگذارند میتوانند راهی برای انتقال انزیم تیروزیناز و افزایش فعالیت ملانین ها فراهم اورد. بنابراین از این توانایی اگزوزوم ها در توسعه درمان اختلالات پوستی همچون ویتیلیگو می توان استفاده کرد. [9]

اگزوزوم ها در صنعت مراقبت از پوست

در سال های اخیر استفاده از سلول های بنیادی و اگزوزوم ها بسیار مورد توجه قرار گرفته است که به روش های مختلف تهاجمی و غیر تهاجمی می توان آن را به پوست رساند [3]. نکته قابل توجه آن است که هنوز هیچ محصول حاوی اگزوزومی که بصورت تزریقی قابل استفاده باشد مورد تائیدیه FDA قرار نگرفته است. چرا که روش ها و تکنولوژی های تولید این محصولات بسیار گسترده و متفاوت می باشند و حتی شرایط محیطی و نگهداری نیز میتواند نتایج متفاوتی را در درمان ایجاد نماید. به همین دلیل در حال حاضر، این محصولات طبق طبقه بندی FDA و EMA جز محصولات کازمتیک می باشند و استفاده از آنها تنها در لایه اپیدرمی پوست مجاز است [17]. این محصولات در درجه اول از سلول های بنیادی مزانشیمی انسانی استخراج می شوند و اما میتوانند از سلول های بنیادی گیاهی مثل گل محمدی، پیپر نیگروم و ریشه ویتانیا سومنیفرا و یا جانوران نیز برای تولید آن استفاده کرد [17]. در میان جانداران ساختار بدن انسان و ماهی بیشترین شباهت را دارند بهمین دلیل در بسیاری از محصولات از سلول های بنیادی و DNA ماهی مخصوصا سالمون بهمین منظور استفاده میشود . 

  سلول های بنیادی و اگزوزوم ها در درمان غیر تهاجمی و در دنیای کازمتیک و در کرم ها، سرم ها و ماسک ها استفاده میشوند و اثرات مختلفی از جمله فواید درمانی و ضدپیری بهمراه دارند. همانطور که پیش تر بیان شد، اگزوزوم ها سرشار از پروتئین و لیپید می باشد که می تواند موجب بهبود بافت پوست و آبرسانی آن شوند. علاوه براین ، این مولکول ها می توانند منجر به افزایش سنتز کلاژن و کاهش التهابات پوستی و همینطور محافظت از پوست در برابر انواع استرس ها شوند. مطالعات نشان میدهند که اگزوزوم ها می توانند باعث افزایش عملکرد ترکیباتی همچون هیالورونیک اسید ، پپتید ها و آنتی اکسیدان ها شوند. [18] 

اگزوزوم های مشتق شده از سلول های بنیادی مزانشیمی چربی نسبت به سایر اگزوزوم ها دسترسی راحتتری دارند و از همین رو مطالعاتی با هدف بررسی تاثیرگذاری استفاده از محلول های حاوی این اگزوزوم ها و ترکیب آن با میکرونیدلینگ بر پیری پوست انجام شده است. در این مطالعه یک سمت صورت از میکرونیدلینگ همراه با محلول های حاوی اگزوزوم و در سمت دیگر بعنوان شاهد از میکرونیدلینگ همراه 

با محلول نرمال سالین استفاده شده است و پس طی یک دوره 12 هفته ای نتایج قابل توجهی از تاثیرات اگزوزوم ها بر پیری پوست دیده میشود. در واقع میزان بهبود چین و چروک ها باتوجه به مکانیسم اعمال اثر میکرونیدلینگ در هر دوطرف صورت دیده میشود ولی اثر درمانی اگزوزوم ها به طور قابل توجهی بیشتر از سمت شاهد بوده است. علاوه بر این میزان الاستیسیته پوست در سمت شاهد تغییرات خاصی نداشته ولی در سمت مورد آزمایش افزایش قابل توجهی داشته است . فاکتور دیگری که مورد بررسی قرار گرفته میزان هیدراتاسیون پوست است که در هر دو سمت افزایش داشته اما استفاده از محلول حاوی اگزوزوم تاثیرات چشمگیرتری داشته است

 مشابه مطالعه فوق تاثیر بازسازی و جوانسازی عصاره پروتئینی بدست آمده از سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق شده از بافت چربی همراه با تکنیک میکرونیدل بطور ویژه روی پوست افراد آسیایی با تایپ پوستی 3 و 4 و رنج سنی 40 الی 63 سال بررسی شده است. در این مطالعه نشان داده شده است که این عصاره پروئینی بهمراه میکرونیدل میتواند بطور بالقوه بعنوان عامل ضدپیری و البته روشن کننده پوست استفاده شود [20].

مطابق با نتایج بدست آمده از مطالعات بالینی ، ترکیب درمان های مبتنی بر میکرونیدلینگ و یا لیزر درمانی با اگزوزوم تراپی اثربخشی به مراتب بیشتر از میکرونیدلینگ و لیزر درمانی به تنهایی دارد [17]. در یک مطالعه آزمایشگاهی روی پوست موش، نشان داده شده است که ترکیب میکرونیدلینگ ( از نوع درمارولر) با اگزوزوم تاثیر بسیار زیادی در بهبود کیفیت پوست و کاهش چین و چروک و آسیب های ناشی از تابش اشعه UV داشته است . استفاده از تکنیک میکرونیدلینگ به تنهایی نیز موثر بوده است اما اثربخشی روش ترکیبی بسیار بیشتر می باشد [21]. در شکل9  نیز بصورت ماکروسکوپیک و

درموسکوپیک بهبود بافت پوست بطور کامل نشان داده شده است

در میان محصولات تخصصی مراقبت از پوست نیز استفاده از سلول های بنیادی مزانشیمی و اگزوزوم ها در حال گسترش می باشد و در حال حاضر برندهایی در بازار موجود هستند که از این فرایند در تولیدات خود بهره میگیرند. در سبد کالایی محصولات برند آلمانی یانسن ویال سلول بنیادی وجود دارد که از ویژگی های این آمپول ها تحریک سنتز کلاژن ، بازسازی پوست ، افزایش انعطاف پذیری و الاستیسیته پوست و البته کاهش چین و چروک های پوستی و جوانسازی می باشد. 

مطابق با توضیحات پیش تر، از سلول بنیادی ماهی سالمون در برخی از محصولات تخصصی جوانساز استفاده میشود بطور مثال برند مزوکسی دارای کوکتل های سلول بنیادی ماهی سالمون است که در بخش غشا پایه بین درم و اپیدرم قرار گرفته و موجب تحریک میتوز سلول های پوستی شده و عملکرد خوبی در بهبود اسکار دارد. در واقع در مواردی که پوست آسیب دیده باشد اثر ترمیمی و درمانی خوبی دارد و میتواند بعنوان مکمل درمان نیز با لاین های درگیر ترکیب شود. علاوه بر این برای پوست هایی که افزایش سن موجب کاهش رطوبت آنها شده نیز بسیار مناسب است.  همانطور که گفته شد کرم ها ، سرم ها و ماسک ها میتوان از این ترکیبات استفاده کرد. در برند کره ای اکلادونیز کرم سلول های بنیادی وجود دارد که به منظور جوانسازی، روشن کننده و رطوبت رسان استفاده میشود.

اگرچه استفاده از سلول های بنیادی و اگزوزوم های انسان ، امروزه به یک رویکرد امیدوارکننده در درمان بسیاری از بیماری های پوستی و بهبود کیفیت پوست تلقی میشود ولی هزینه تولیدات و بکارگیری آنها در کاربردهای بالینی بسیار زیاد است. از این رو استفاده از سلول های بنیادی گیاهان و نانوویزیکول های اگزوزوم مانند که از سلول های گیاهان بدست می آیند در محصولات آرایشی و بهداشتی ، در حال گسترش است. مزیت این روش سمیت کم، زیست سازگاری بالا ، سازگار با محیط، هزینه کم و توانایی تولیدات بالا می باشد. [22] 

همانطور که گفته شد یکی از منابع استخراج اگزوزوم سلول بنیادی برخی گیاهان می باشد، اما نکته قابل توجه آن است که سلول های بنیادی گیاهی خود نیز دارای خواص ضدپیری هستند و می توانند موجب تحریک فیبروبلاست و سنتز کلاژن شوند. خاصیت انتی اکسیدانی این سلول ها موجب می شود تا از پروتئین ها و نوکلئیک اسیدها در برابر فرایندهای اکسیداسیون و استرس اکسیداتیو محافظت نماید. شرکت Mibelle AG Biochemistry واقع در سوئیس از شرکت های پیشگام در استفاده از سلول های بنیادی برای صنایع محصولات آرایشی و بهداشتی در سال 2008 از سلول بنیادی سیب استفاده کرد. استفاده از سلول های بنیادی گیاهانی چون برگ زنجبیل توسط شرکت فرانسوی Naolys  و زنبق نیز خواص ضدپیری داشته و میتوانند ساختار پوست را بهبود بخشیده و باعث کاهش سایز منافذ شوند [23]

در میان برندهای مختلف که از این مکانیزم جدید در محصولات خود بهره میگیرند، استفاده از کوکتل درمانی و ضد پیری برند اسکین درما بصورت مزونیدلینگ تاثیرات بی نظیری در جوانسازی پوست دارد. اگزوزوم های موجود در این کوکتل از سلول های گیاهی و لاکتوباسیلوس گرفته می شود که مواد موثره را مستقیما به سلول های پوستی منتقل میکنند و موجب آغاز فرآیندهای احیا کننده پوست خواهند شد. این کوکتل را میتوان برای پوست های آسیب دیده، خشک و دارای چین و چروک استفاده کرد. از دیگر ترکیبات موثر این کوکتل ویزیکول های خارج سلولی گالاکتومایسس است که یک مخمر حاوی ویتامین ها، آمینواسیدها، مواد معدنی و آلی است که همگی موجب سلامت پوست میشوند و در واقع در نقش آنتی اکسیدانی می باشند و البته موجب آبرسانی عمیق، بهبود بافت پوست، شفافیت و درخشنگی و محافظت از پوست نیز میشوند. کامپکلس پلی پپتیدی حاصل از گیاه Nicotiana benthamiana که در این کوکتل وجود دارد با تقلید از فاکتور رشد TGF-β2 میتواند موجب بهبود خاصیت ارتجاعی پوست و کاهش علائم پیری و البته حفظ سلول های بنیادی ملانوسیت شود.

نگرانی های موجود در تولید محصولات حاوی اگزوزوم 

همانطور که پیش تر گفته شد، محصولات قابل تزریق حاوی اگزوزوم هنوز مورد تائید سازمان غذا و دارو آمریکا و همینطور آژانس دارویی اروپا نیستند و این محصولات جز دسته بندی محصولات کازمتیک قرار میگیرند ، چرا که اگزوزوم هایی که از موجودات زنده گرفته میشوند میتوانند خطر ابتلا به ویروس ها و یا پاتوژن های بیماری زا را از سلول های اهدا کننده به همراه داشته باشند. از سویی دیگر اگزوزوم ها توانایی تحریک پاسخ های ایمنی را داشته و قادر به ایجاد التهاب ، واکنش های الرژیک  هستند و یا ممکن است توسط سیستم ایمنی گیرنده پس زده شوند. از این رو این محصولات برای افراد با میزان التهاب و یا عفونت بالا و یا اختلالات سیستم ایمنی اصلا توصیه نمیشود. نکته قابل تامل دیگر در این محصولات، استفاده برای افراد با سرطان فعال است که ممنوعیت دارد چرا که اگزوزوم ها ممکن است حاوی micro RNA ها و یا پروتئین های خاصی باشند که رشد تومور و یا متاستاز را افزایش دهند. [17]  تحقیقات و آزمایشات مختلف سمیت انجام شده روی اگزوزوم های مشتق شده از سلول های چربی انسان نشان میدهد استفاده موضعی از این محصولات بطور کلی بی خطر و بدون عارضه جانبی بوده و حساسیت های پوستی، نوری و یا تحریک چشم و دهان را به همراه نخواهند داشت [24]. 

نتیجه گیری

   با افزایش سن ، روند بازسازی و نوسازی سلول های پوستی کاهش می باید و میزان فعالیت ماتریکس متالوپروتئاز و همچنین میزان تخریب کلاژن نیز افزایش می باید . بر طبق مطالعات و تحقیقات انجام شده بر عملکرد سلول های بنیادی مزانشیمی و اگزوزوم های مشتق شده از آنها، پتانسیل این رویکرد ها در درمان چالش های پوستی و بازسازی و جوانسازی پوست بسیار بالا می باشد چرا که سلول های بنیادی بالغ توانایی بالایی در بهبود عملکرد سیستم ایمنی ، بهبود عملکرد آنتی اکسیدانی و تکثیر و ترویج سلولی را شامل میشود [8, 9] . در حال حاضر براساس گزارش FDA و EMA ، اگزوزوم در طبقه بندی محصولات کازمتیک قرار میگیرد و بعنوان مواد موثره جدید در محصولات آرایشی و بهداشتی به شمار می آیند [17] . جدا از اینکه اگزوزوم ها توانایی بالایی در درمان بسیاری از بیماری های پوستی را دارند ؛ بدلیل تحریک پاسخ ایمنی برای افراد با التهابات بالا و یا سرطان فعال و عفونت ، نباید استفاده شوند [17]. از طرفی دیگر توانایی این اگزوزم ها در تعامل و تعدیل سلول های پوستی و غلظت بالای مولکول های فعال زیستی در آنها ، آینده ای بسیار امیدبخش برای استفاده از آنها در محصولات مراقبت از پوست را بوجود آورده است . پیشرفت های اخیر در زمینه استفاده از سلول های بنیادی انسانی و گیاهی به عنوان یک نقطه عطف در صنعت مراقبت از پوست و پیدایش منابع حیاتی جهت بازسازی بافت انسانی در نظر گرفته میشود [25]. نتایج مطالعات اخیر نشان میدهند درمان های ترکیبی میکرونیدلینگ و لیزرهای درمانی با اگزوزوم ها و البته سلول های بنیادی مزانشیمی نتایج به نسبت بهتری در جوانسازی و بهبود چین و چروک و بافت پوستی از خود نشان میدهند [17, 19, 20, 21]. استفاده از سلول های بنیادی گیاهی  و جانوری مثل ماهی سالمون با هزینه های پایین تر از انسانی نیز چشم انداز وسیعی را برای تولید محصولات پوستی تخصصی در جهت جوانسازی پوست بوجود آورده است، که میتوان این ترکیبات را در فرم های ویال، سرم ، کرم ، ماسک و حتی پچ های چشمی مورد استفاده قرار داد [17] .

 

References

[1] Cédric Blanpain & Elaine Fuchs, “Epidermal homeostasis: a balancing act of stem cells in the skin,” nature reviews molecular cell biology, 2009. 

[2] Meenakshi Gaur ,Marek Dobke and Victoria V. Lunyak , “Mesenchymal Stem Cells from Adipose Tissue in Clinical Applications for Dermatological Indications and Skin Aging,” Molecular Sciences, 2017. 

[3] Amirhossein Hajialiasgary Najafabadi, Mohammad Hasan Soheilifar & Nastaran Masoudi-Khoram , “Exosomes in skin photoaging: biological functions and therapeutic opportunity,” Cell Communication and Signaling, 2024. 

[4] Bruna Lopes ,ORCID,Patrícia Sousa,ORCID,Rui Alvites ,ORCID,Mariana Branquinho ,ORCID,Ana Sousa ,ORCID,Carla Mendonça ,Luís Miguel Atayde and Ana Colette Maurício, “The Application of Mesenchymal Stem Cells on Wound Repair and Regeneration,” Applied Sciences , vol. 11, no. 7, 2021. 

[5] Alan V. Nguyen وORCID andAthena M. Soulika, “The Dynamics of the Skin’s Immune System,” molecular sciences, vol. 20, no. 8, 2019. 

[6] Eva Roig-Rosello and Patricia Rousselle , “The Human Epidermal Basement Membrane: A Shaped and Cell Instructive Platform That Aging Slowly Alters,” biomolecules, vol. 10, no. 12, 2020. 

[7] Hantae Jo , Sofia Brito , Byeong Mun Kwak , Sangkyu Park and Mi-Gi Lee, “Applications of Mesenchymal Stem Cells in Skin Regeneration,” Molecular Sciences, 2021. 

[8] Yihao Wang, Xu Shen, Shenghua Song, Yan Chen, Yiping Wang, Junlin Liao, Nian Chen, Li Zeng, “Mesenchymal stem cell-derived exosomes and skin photoaging: From basic research to practical application,” Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine, vol. 39, no. 6, 2023. 

[9] Abhimanyu Thakur ,Disheet Shah ,Deepika Rai,Diana Carolina Parra ,Spoorthy Pathikonda ,Svetlana Kurilova andAlma Cili, “Therapeutic Values of Exosomes in Cosmetics, Skin Care, Tissue Regeneration, and Dermatological Diseases,” cosmetics, 2023. 

[10] Mario Adrián Tienda-Vázquez , ORCID,Juan Manuel Hanel ,ORCID,Elsa Margarita Márquez-Arteaga ,Ana Paola Salgado-Álvarez ,Christian Quintus Scheckhuber ,ORCID,José Rafael Alanis-Gómez ,Janette Ivone Espinoza-Silva ,Manuel Ramos-Kuri , “Exosomes: A Promising Strategy for Repair, Regeneration and Treatment of Skin Disorders,” cells, vol. 12, no. 12, 2023. 

[11] Wei Zhang, Xiaozhi Bai, Bin Zhao, Yan Li, Yijie Zhang, Zhenzhen Li, Xujie Wang, Liang Luo, Fu Han, Julei Zhang, Shichao Han, Weixia Cai, Linlin Su, Ke Tao, Jihong Shi and Dahai Hu, “Cell-free therapy based on adipose tissue stem cell-derived exosomes promotes wound healing via the PI3K/Akt signaling pathway,” Experimental Cell Research, 2018. 

[12] Kehinde Raji Olumesi MD, MPH | David J. Goldberg MD, JD, “A review of exosomes and their application in cutaneousmedical aesthetics,” Cosmetic Dermatology, vol. 22, no. 10, pp. 2628-2634, 2023. 

[13] Panpan Zhou , Xue Li, Bing Zhang, Qing Shi, Dong Li , and Xiuli Ju , “A Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell-ConditionedMedium/Chitosan/Collagen/β-GlycerophosphateThermosensitive Hydrogel Promotes Burn Injury Healing in Mice,” BioMed Research International, Vols. Volume 2019, Article ID 5768285, 14 pages, 2019. 

[14] Uraiwan Panich, Gunya Sittithumcharee, Natwarath Rathviboon, Siwanon Jirawatnotai, “Ultraviolet Radiation-Induced Skin Aging: The Role of DNA Damage and Oxidative Stress in Epidermal Stem Cell Damage Mediated Skin Aging,” Stem Cells International, no. 1, 2016. 

[15] Zhen Liu GuoDong Hu XiaoBo Luo Bin Yin Bin Shu JingZhi Guan ChiYu Jia, “Potential of bone marrow mesenchymal stem cells in rejuvenation of the aged skin of rats,” BIOMEDICAL REPORTS, vol. 6, no. 3, pp. 279-284, 2017. 

[16] Pui Mun Wong , Lili Yang , Lingli Yang, Huali Wu , Wen Li , Xin Ma , Ichiro Karayama and Huimin Zhang, “New insight into the role of exosomes in vitiligo,” Autoimmunity Reviews, vol. 19, no. 11, 2020. 

[17] Clara RodriguezAlexandre Porcello ,ORCID,Michèle Chemali ,Wassim Raffoul ,Cíntia Marques ,Corinne Scaletta ,Kelly Lourenç ,Philippe Abdel-Sayed ,ORCID,Lee Ann Applegate ,ORCID,Fanny Pelissier Vatter ,ORCID andAlexis Laurent, “Medicalized Aesthetic Uses of Exosomes and Cell Culture-Conditioned Media,” Cosmetics, vol. 11, no. 5, 2024. 

[18] Hui Shi,Min Wang, Yaoxiang Sun,Dakai Yang ,Wenrong Xu and Hui Qian, “Exosomes: Emerging Cell-Free Based Therapeutics in Dermatologic Diseases,” Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021. 

[19] Gyeong-Hun Park MD, PhD, Hyuck Hoon Kwon MD, PhD, Joon Seok MD, PhD, Steven Hoseong Yang MD, PhD, Joon Lee MD, MS, Byung Chul Park MD, PhD, Eun Shin MD, PhD, Kui Young Park MD, PhD, “Efficacy of combined treatment with human adipose tissue stem cell-derived exosome-containing solution and microneedling for facial skin aging: A 12-week prospective, randomized, split-face study,” Cosmetic Dermatology, 2023. 

[20] Xi Wang, Xiaohong Shu, Wei Huo, Lin Zou & Li Li, “Efficacy of protein extracts from medium of Adipose-derived stem cells via microneedles on Asian skin,” Journal of Cosmetic and Laser Therapy, 2017. 

[21] Zhi Cao1,2 | Shengkai Jin1,2 | Peiru Wang1 | Qiumin He1 | Yuling Yang1 |, “Microneedle based adipose derived stem cells-derived extracellular vesicles therapy ameliorates UV-induced photoaging in SKH-1 mice,” journal of biomedical materials, 2021. 

[22] Rufan Huang, Bo Jia, Dandan Su, Manchun Li, Zhanxue Xu, Chao He, Yisheng Huang, Hang Fan, Hongbo Chen, Fang Cheng, “Plant exosomes fused with engineered mesenchymal stem cell-derived nanovesicles for synergistic therapy of autoimmune skin disorders,” Journal of Extracellular Vesicles, vol. 12, no. 10, 2023. 

[23] Małgorzata Miastkowska and Elżbieta Sikora, “Anti-Aging Properties of Plant Stem Cell Extracts,” Cosmetics, 2018. 

[24] Dae Hyun Ha,Sun-Don Kim,Joon Lee, “Toxicological evaluation of exosomes derived from human adipose tissue-derived mesenchymal stem/stromal cells,” Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 115, p. 104686, 2020. 

[25] Srishti Aggarwal · Chandni Sardana , · Munir Ozturk, “Plant stem cells and their applications: special emphasis on their,” 3 Biotech, 2020. 

[26] Meenakshi Gaur ,Marek Dobke and Victoria V. Lunyak, “Mesenchymal Stem Cells from Adipose Tissue in Clinical Applications for Dermatological Indications and Skin Aging,” International Journal of Molecular Sciences, 2017. 

---

collected by Hasti Khosravi